Patofisiologi Leptospirosis

PATOFISIOLOGI LEPTOSPIROSIS

Posting ini kelanjutan dari posting sebelumnya tentang ( Baca : Laporan Pendahuluan Leptospirosis )

Transmisi Leptospira terjadi melalui kontak langsung maupun tidak langsung dengan air, tanah, tanaman yang terpapar urine binatang mengerat yang mengandung Leptospira. Leptospira masuk ke dalam tubuh manusia melaui kulit yang tidak intak maupun mukosa mulut, saluran cerna, saluran hidung dan konjungtiva mata selanjutnya mengikuti aliran darah sistemik, terjadi replikasi serta menyebar ke berbagai jaringan dan organ tubuh.

Ekstraseluler Leptospira banyak ditemukan pada berbagai jaringan dan organ, sedangkan intraseluler ditemukan didalam sel fagosit dan epitel. Organ yang paling banyak terdapat akumulasi Leptospira adalah liver, kemudian berikutnya kelenjar adrenal, ginjal. Di ginjal, Leptospira berada didalam jaringan interstisial, juga pada dinding serta lumen tubulus urine iferous. Sedang organ paling sedikit terdapat Leptospira adalah limpa, sumsum tulang, kelenjar limfe.

Dengan adanya respon imun oleh tubuh, maka Leptospira dalam sirkulasi dapat dieliminasi sehingga jumlahnya menurun. Mekanisme patologis pada leptospirosis dapat terjadi akibat efek toksik langsung dari Leptospira, maupun tidak langsung melalui kompleks imun.

Manifestasi klinis dapat berupa leptospirosis anikterik maupun ikterik, yang keduanya berlangsung melalui fase leptospiremia atau fase septik dan fase imun. Pada fase leptospiremia atau fase septic, disini keadaan patologis lebih diakibatkan oleh efek toksik langsung dari Leptospira.

Leptospira memiliki struktur kimia dan biologi yang mirip dengan bakteri Gram-negatif. Meskipun demikian efek tidak langsung melalui respon imun tidak bisa dipisahkan dengan efek toksik langsung tersebut. Efek toksik langsung tersebut berdampak pada berbagai tipe sel sehingga dikenal adanya neurotoksin, leukotoksin, hepatotoksin, kardiotoksin. Efek toksik tersebut dimungkinkan karena pada dinding selnya lipopolisakarida (endotoksin) yang merupakan bagian integral dari membrane luar (outer membrane).

Pada permukaan membrane luar terdapat komponen lipid A, serta antigen O. Lipid A merupakan bagian yang mempunyai efek toksik terhadap sel atau molekul. Efek toksik langsung tersebut terjadi bila membran mengalami lisis oleh berbagai faktor, termasuk akibat aktivitas komplemen, fagositosis maupun dampak dari pemberian antibiotika.

Lipid A yang toksik tersebut dapat mengekspresi berbagai sel host untuk memproduksi protein bioaktif termasuk sitokin. Sitokin merupakan salah satu dari sinyal molekuler yang ikut berperan pada respon imun terhadap lipoprotein pada membran luar. Leptospira yang berperan seperti halnya LPS yaitu menginduksi sekresi sitokin-sitokin (cytokine release) berikutnya.

Peptidoglikan dari dinding sel Leptospira interrogans dapat menginduksi sekresi TNF-a dari monosit yang berdampak luas terhadap timbulnya respon inflamasi lokal maupun sistemik, pada setiap organ terjadi vaskulitis yang menyeluruh. Interaksi lipoprotein, LPS dari membran luar Leptospira dengan sel-sel imun host dapat menimbulkan 3 peristiwa penting yaitu:

1. Pertama: Produksi sitokin oleh monosit, makrofag, serta sel-sel lain. Adapun sitokin yang diproduksi adalah IL-1, IL-6, IL-8, TNFa. IL-1 diproduksi makrofag, limfosit, sel-sel endotel, dan keratinosit. Dampak dari IL-1 dapat memicu produksi prostaglandin dari hipothalamus yang menyebabkan demam serta menstimulasi reseptor nyeri.
   Demam merupakan manifestasi karena dilampauinya set-point suhu di hipothalamus. Dengan peningkatan set-point tersebut, hipothalamus mengirim sinyal untuk meningkatkan suhu tubuh. Respon tubuh adalah menggigil dan meningkatnya metabolisme basal.
   IL-1 juga menginduksi serta mempengaruhi sekresi leukotrien yang berdampak terhadap permeabilitas vaskuler dan berpotensi besar dalam penurunan tekanan darah sistemik. Selain itu IL-1 juga memiliki kontribusi pada beberapa hal seperti anoreksia, meningkatnya aktifitas PMN, peningkatan kadar transferin.
   IL-6 diproduksi makrofag dan fibroblas akibat induksi IL-1. IL-8 diproduksi makrofag, limfosit, sel-sel endotel setelah diinduksiIL-1 dan TNFa. IL-8 berperan menstimulasi migrasi dan granulasi PMN, serta ikut memicu kerusakan endotel. TNFa diproduksi makrofag, limfosit dan sel mast. Peran TNFa adalah ikut serta dalam turun-naiknya suhu tubuh, wasting, meningkatnya frekuensi pernafasan dan frekuensi denyut jantung, hipotensi dan timbulnya perdarahan pada berbagai organ.
2. Peristiwa Kedua: adalah aktivasi komplemen. Meningkatnya aktifitas komplemen selama leptospirosis terutama C3a dan C5a juga merusak endotel. Peran C5a adalah menginduksi dan ekskresi enzim lisosom yang merusak dinding pembuluh darah yang menyebabkan kebocoran.
   IL-6, IL-8, YNFa, prostaglandin, serta leukotrien semuanya mempunyai potensi memicu kerusakan endotel sel sehingga memprovokasi terjadinya gangguan funsi endotel, termasuk keikut sertaan dalam proses relaksasi dan konstriksi vaskuler (Sayers, 1994; Scott, 2002).
   Akibat efek simultan dari sikotin dan komplemen tersebut menyebabkan terganggunya sirkulasi darah terutama yang melalui pembuluh darah kecil ke berbagai organ tubuh termasuk paru, ginjal, hati dan otak. Situasi tersebut merupakan manifestasi dari perubahan vaskuler selama peradangan yang dimulai segera setelah paparan Leptospira.
   Arteriol, pada awalnya mengalami vasokonstriksi dalam waktu singkat, kemudian disusul terjadinya vasodilatasi berkepanjangan yang meningkatkan tekanan cairan dalam kapiler-kapiler di sebelah hilir sehingga terjadi peningkatan perpindahan filtrat plasma ke dalam ruangan interstisial. Histamin, bradikinin merupakan mediator kimia yang di sekresi selama fase leptospiremia menyebabkan endotel kapiler menjadi renggang sehingga permeabilitas kapiler meningkat.
3. Peristiwa Ketiga: adalah peran dalam aktivasi kaskade koagulasi. Gangguan pada kaskade koagulasi menyebabkan konsumsi fibrinogen dan trombosit yang abnormal mengakibatkan insufisiensi komponen pembekuan dan terjadi manifestasi perdarahan pada berbagai organ.

Rangkaian yang terbentuk akibat dari ketiga peristiwa tersebut, maka pada leptospirosis terjadi berbagai kelainan pada sel, jaringan dan organ. Pada liver terjadi disfungsi hepatoseluler termasuk menurunnya produksi faktor pembekuan, menurunnya produksi albumin, serta menurunnya esterifikasi kholesterol, terjadi kholestasis intrahepatik serta hiperplasi dan hiperthropi sel Kupffer, serta apoptosis hepatosit selama berlangsungnya infeksi. Manifestasi leptospirosis ikterik yang disertai gagal ginjal dilaporkan pertama kali oleh Adolf Weil di Heidelberg 100 tahun yang lalu.

Kelainan pada ginjal terjadi akibat komplek imun serta efek toksik langsung dari Leptospira yang merusak tubulus, vaskulitis, kerusakan endotel, terjadi hipoksemia, nefritis interstisial, nekrosis tubuler akut. Nefritis dan nekrosis tubuler akut, keduanya diakibatkan akibat migrasi spirochaeta kedalam ginjal serta deposisi antigen Leptospira pada glomerolus dan tubulus yang mengakibatkan terjadinya gagal ginjal dan kematian penderita.

Pada paru terjadi kongesti pulmonum, perdarahan-perdarahan, infiltrasi monosit dan neutrofil di rongga alveoler, dan Leptospira juga dapat ditemukan di dalam sel-sel endotel septa interalveoler serta kapiler. Keruasakan kapiler pulmoner mendorong terjadinya perdarahan di paru dan gagal nafas akut sebagai penyebab kematian penderita leptospirosis berat. Pada jantung terjadi miokarditis interstisial dan arteritis koroner.

Gangguan pada susunan saraf pusat terutama terjadi pada minggu pertama infeksi. Dalam masa tersebut Leptospira dapat ditemukan dalam cairan cerebrospinal, tetapi tidak akan menimbulkan meningitis sepanjang cukup tersedia imunoglobulin. Manifestasi gangguan pada sistem saraf adalah neuritis atau polineuritis, perubahan mental termasuk perasaan bingung, delirium, depresi mental, maupun psikosis yang dapat berlangsung beberapa bulan sampai 2 tahun atau lebih.

Pada mata, manifestasinya berupa iritis, iridoksiklitis, dan uveitis kronis. Pada otot , terjadi perubahan vakuola-vakuola sitoplasma dan infiltrasi leukosit polimorfonuklear. Pada vaskuler terjadi vaskulitis, jejas endotel kapiler. Pada eritrosit dapat terjadi hemolisis. Manifestasi perdarahan dapat terjadi pada 33% kasus leptospirosis. Pada otot kerangka terutama daerah betis terjadi nekrosis fokal, miositis pada sel-sel otot yang disertai infiltrasi sel-sel histiosit, neutrofil dan sel plasma.

Pada fase imun infeksi Leptospira, terkait dengan respon imun diawali sewaktu sel B atau sel T berikatan dengan suatu protein yang diidentifikasi oleh sel B atau sel T sebagai benda asing. Lipoprotein pada membran luar Leptospira merupakan protein permukaan yang akan dikenali sebagai benda asing oleh sel B atau sel T. Karena dianggap asing maka lipoprotein tersebut berperan sebagai antigen, dan bersifat imunogenik sehingga dapat menstimulasi sel T dan sel B menjadi aktif, terjadi multiplikasi dan berdeferensiasi lebih lanjut.

Respon sel B terhadap lepoprotein pada protein membran luar Leptospira potensial memicu keradangan. Sel plasma yang terdapat di dalam sirkulasi, limpa, segera merespon terhadap lipoprotein Leptospira tersebut dengan menghasilkan antibodi atau imunoglobulin yang kemudian berikatan dengan antigen tersebut dan terbentuk kompleks antigen-antibodi.

Meningkatnya aktivitas sel plasma selama berlangsungnya leptospirosis termasuk meningkatnya aktifitas pembelahan secara ekstensif dan menghasilkan lebih dari 10 juta salinan antibodi dalam satu jam. Selama berlangsungnya infeksi Leptospira akan terjadi respons imun humoral yang mempengaruhi ekspresi protein.

Ada tujuh gen yang terekspresi selama berlangsungnya leptospirosis yaitu: p76, p62, p48, p45, p41, p37 dan p32 yang dapat menjadi target respons imun humoral. Dengan imunoblots dapat diidentifikasi empat dari tujuh karakteristik protein, yaitu: LipL32 (merupakan lipoprotein membran luar utama), LipL41 (lipoprotein pada permukaan membran luar), serta Hsp Gro EL dan DnaK. Oleh karena itu, identifikasi ekspresi antigen leptospirosis merupakan implikasi yang penting dalam strategi serodiagnostik dan imunoprotektif.

Dua antigen leptospirosis yang penting adalah p62 dan p76 diidentifikasi sebagai molecular chaperones yang dapat berinteraksi dengan GroL dan DnaK yang kemudian memegang kendali guna menentukan hidup-matinya sel melalui opoptosis. Baik GroL dan DnaK diketahui baik pada fase akut maupun pada fase konvalesen pada penderita-penderita leptospirosis.

Ekspresi Hsp termasuk Leptospira GroL dan DnaK mempunyai peranan dalam peningkatan suhu dan progresivitas penyakit, karena kedua gen tersebut berperan untuk mendorong ke arah kematian atau proteksi terhadap sel-sel tubuh terutama yang terlibat dalam respons imun.

Pembentukan antibodi pada paparan pertama sel B memerlukan waktu 2 minggu hingga lebih dari satu tahun. IgM merupakan imunoglobulin berukuran terbesar, dan yang paling tinggi kadarnya pada paparan pertama. IgG merupakan imunoglobulin yang terbentuk kemudian meskipun perlahan selama respons primer, tetapi pasti. IgG merupakan 80% dari semua imunoglobulin dalam sirkulasi. Pada paparan kedua IgG meningkat secara pesat dengan kekuatan yang lebih besar.

Pada waktu leptospiremia sebagian besar Leptospira akan dimusnahkan oleh imunoglobulin. Imunoglobulin akan menghancurkan Leptospira yang mereka ikat melalui mekanisme langsung maupun tidak langsung.

Efek langsung terjadi sewaktu pengikatan antigen ke bagian Fab antibodi mengakibatkan kompleks antigen-antibodi terpresipitasi keluar sirkulasi atau mengalami aglutinasi bersama kompleks lain. Efek tidak langsung terjadi bila bagian Fc diaktifkan. Hal ini merangsang reaksi peradangan , termasuk mengaktifkan komplemen, peningkatan aktivitas makrofag, dan fagositosis. Leptospira yang tinggal pada beberapa organ liver, limpa, ginjal dan lain-lain menginduksi terjadinya berbagai keadaan patologis sehingga memunculkansindrom klinis

DAFTAR PUSTAKA

1. Dr. Nasronudin, dr., SpPD, K-PTI; Usman Hadi, dr., SpPD, K-PTI; Vitanata, dr.,SpPD; Erwin AT, dr.,SpPD; Bramantono, dr., SpPD; Prof. Dr. Suharto, dr., SpPD, MSc, 3. DTM&H, K-PTI; Prof. Eddy Suwandojo, dr.,SpPD, K-PTI, “Penyakit Infeksi di Indonesia, Solusi kini dan mendatang”, Airlangga University Press, Surabaya, 2007

Posting ini berlanjut tentang Manifestasi Klinis Leptospirosis